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务必重视用药安全。
撰文：药聊斋.常怡勇
达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类口服降糖药，除降糖外还可减轻患者体质量、降低血压、减少蛋白尿和降低水平，同时可保护心肾功能[1-2]。《心血管疾病合并慢性肾脏病早期筛查及规范管理专家共识（2024版）》[3]、《高血压合并糖尿病患者心血管-肾脏-代谢综合管理专家共识（2024）》[4]和《中国糖尿病肾脏病基层管理指南》[5]等均推荐达格列净为2型糖尿病合并心肾疾病患者的首选用药。
达格列净虽然安全性较高，但随着临床应用日益广泛，其不良反应也越来越受关注。本文将对其不良反应及预防处理进行总结，以期为临床合理用药提供参考。
一、泌尿生殖系感染
达格列净的降糖机理是抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促使大量葡萄糖随尿液排出，使泌尿生殖道周围的葡萄糖含量升高，为细菌和霉菌生长提供了有利条件，故增加了感染风险。泌尿系感染多表现为尿道炎、膀胱炎，少见肾盂肾炎，多数感染为轻、中度，常规抗感染治疗有效。
其生殖系感染多为感染，女性多表现为外阴炎、阴道炎，少数为盆腔炎、生殖器疣；男性多表现为龟头炎、龟头包皮炎等，少数为附睾睾丸炎、生殖器疣。2.5~10mg/d不同剂量达格列净引起泌尿系统和生殖系统感染发生率分别为4.4%～11.4%和6.2%～13.0%，而安慰剂对照组则分别为4.0%～8.0%和0.4%～5.0%（可能与糖尿病患者自身存在的免疫功能下降、糖尿病神经病变所致尿潴留或功能性排尿障碍等有关）[6]。
★预防及处理：使用达格列净前，医生应详细询问患者病史，根据其泌尿生殖系统感染风险高低合理选择用，不推荐给半年内反复发生泌尿生殖感染的患者使用。用药期间医生应告之患者注意外阴部卫生，适量饮水，保证每日排尿量不少于 1000ml 。
应叮嘱患者若出现尿频、尿急、尿痛等尿道刺激症状或会阴瘙痒、分泌物异常等症状时应及时就诊。出现上述症状时应减量，并加强血糖水平监测，同时检查有无感染。明确存在感染时应停药并予以抗感染治疗，感染治愈后可继续服用达格列净[6]。
二、低血糖
达格列净的降糖机制是通过增加葡萄糖排泄，且不依赖于胰岛素敏感性及机体胰岛素的分泌水平，因此不易引起低血糖，包括10mg/d剂量时[7]或与二甲双胍、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）、噻唑烷二酮类等药物联合使用时[8]。但与胰岛素或磺脲类药物联合使用时，患者低血糖发生风险可能会增加[9]。但也有Meta分析结果显示[10]达格列净联合胰岛素组患者严重低血糖发生率与安慰剂联合胰岛素组比较差异无统计学意义。
★预防及处理[7-10]：糖尿病患者在使用达格列净前需评估患者的用药情况。若正在服用二甲双胍、 DPP-4i 、噻唑烷二酮类等药物时，可联用达格列净，并监测患者血糖变化；若正在使用胰岛素或磺脲类降糖药物，需评估患者糖化血红蛋白水平和低血糖风险 （ 若糖化血红蛋白为 7%~8% 、目前有低血糖事件、高龄或肾功能不全，建议降低胰岛素用量或磺脲类药物剂量以降低低血糖发生风险 ） 。
三、糖尿病酮症酸中毒（DKA）
DKA是达格列净少见的一种严重不良反应优速配资，可能与达格列净直接刺激胰高血糖素从胰腺释放有关[11-12]。有研究发现，采用达格列净治疗者的DKA发生率较安慰剂明显提高（0.3% vs. 0.1%），其中新使用SGLT2i治疗患者发生DKA的风险是未使用者的2倍，并高于包括DPP-4i和胰高血糖素样肽-1受体激动剂在内的其他新型降糖药[13]。
达格列净导致的DKA为血糖正常型DKA，患者血糖水平不高或正常，临床易被忽视[14-16]。最早在达格列净使用当天即可出现DKA，最晚在用药7d后出现[17]。患者多有胰岛素剂量减少、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、缺乏胰岛素的胰腺疾病、酗酒等诱发因素，症状和体征与脱水和重度代谢性酸中毒一致，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促等。
★预防及处理[11-17]：1 型糖尿病患者更易发生 DKA ，通常不主张应用达格列净治疗。用药前应评估患者是否存在 DKA 诱发因素。用药过程中尤其是联用α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍或胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂 （GLP-1RA） 等易引起胃肠道反应药物的患者，应加强用药监测，若出现恶心、呕吐等症状时应及时检测血酮，必要时查动脉血气指标，警惕血糖正常型 DKA 发生。
对于糖尿病病程较长的患者，需及时评估胰岛功能，检测血酮水平。对于联合使用胰岛素的糖尿病患者，在治疗期间避免胰岛素减量过快或突然停药。若患者需要手术或进行剧烈体力活动，前1d需停用达格列净，用其他合适降糖药物代替。达格列净用药期间应避免过量饮酒及极低碳水化合物饮食。用药后明确引起DKA时应立即停药，并给予补液、小剂量胰岛素静脉滴注及补钾、纠正酸中毒等治疗。
四、血容量降低和体位性低血压
达格列净的渗透性利尿作用可引起血管内容量减少7.3%[18]和体位性低血压，后者可能与达格列净抑制糖尿病患者交感神经活性有关[19]。肾功能不全、年龄>60岁、正在使用袢利尿剂、收缩压偏低、合并使用降压药物这些均是达格列净诱发血容量降低的风险因素。其血容量降低可表现为低血压、体位性头晕、直立性低血压等，发生率较低。
★预防及处理[18-19]：在使用达格列净前应对患者的血容量、自主神经功能、基线血压及联合用药情况进行评估。若患者存在血容量低的情况，应纠正后再用药；若患者自主神经功能差、基线血压偏低，用药过程中更应严密监测血压变化；若患者合并用药多，尤其是同时应用降压药和利尿剂，则宜调整降压药物或利尿剂的用量，同时监测患者血压变化，以便及时采取防治措施。
五、肾损伤
SGLT2i作用于肾脏并从肾脏排泄，当肾功能正常时通过多种机制保护肾脏；当肾功能减退时SGLT2i则可导致血容量下降，并导致肾损伤。达格列净引起急性肾损伤的可能机制是葡萄糖渗透性利尿导致血容量减少、肾小球压力过度降低、肾髓质缺氧损伤[20-21]。
★预防及处理：应用达格列净治疗前，需评估患者的肾功能。若 估算 （ eGFR ） ≥ 60ml/ （ min · 1.73m 2 ）则可常规剂量服用达格列净；若 eGFR 界于 45~60ml/ （ min · 1.73m 2 ）之间，则可考虑剂量减半，并于用药 1~2 个月后再次评估肾功能；若 eGFR <25ml/ （ min · 1.73m 2 ），不推荐起始使用达格列净。也有学者建议 eGFR 低于 45ml/ （ min · 1.73m 2 ）时不建议使用达格列净 [21] 。透析患者禁止使用达格列净。
达格列净用药过程中，患者若进食量下降（如急性病或禁食）或体液丧失（如胃肠道疾病或暴露在高温处），应考虑暂停达格列净，并监测肾功能。如发生急性肾损伤则立即中止达格列净治疗并给予处理。如患者肾功能逐渐下降并趋向中度肾功能不全，需每年监测2~4次肾功能[22]。对于eGFR<45ml/（min·1.73m2）的老年糖尿病患者，若已经使用达格列净，需按药品说明书减量[23]。
达格列净用药期间应尽量避免联用易引起肾损伤或影响肾脏血流动力学的药物，如非甾体类抗炎药物、大剂量利尿剂；若联合用药，需定期监测患者肾功能。一旦发生肾损伤应积极救治，根据患者实际情况决定是否继续使用，如反复出现急性肾损伤，则建议避免再次使用达格列净。
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