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2025 ASCO前沿速递！
整理丨NIL
2025年美国临床学会（ASCO）于5月30日至6月3日在美国芝加哥正式召开。其中，在肺癌免疫治疗领域中，有多项关键性研究都取得了突破性进展。本文特将部分研究进行了汇总整理，共广大读者学习参考。
摘要号：8514
贝莫苏拜单抗联合化疗序贯安罗替尼一线治疗局部晚期或转移性鳞状（sq-NSCLC）的III期研究
PD-1/PD-L1抑制剂联合铂类化疗是局部晚期或转移性sq-NSCLC的标准一线治疗方案。目前抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联用方案在sq-NSCLC中的临床获益改善仍有限，亟需开发新的治疗策略。TQB2450-III-12是一项多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床研究，旨在评估 贝莫苏拜单抗 （PD-L1抑制剂）联合化疗序贯安罗替尼（多靶点抗血管生成抑制剂） vs 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性sq-NSCLC的疗效。
未经系统治疗的不可切除局部晚期或转移性sq-NSCLC患者按1：1随机分组，分别接受 贝莫苏拜单抗 （1200mg，Q3W）联合化疗4周期后序贯 贝莫苏拜单抗 +安罗 替尼（10 mg口服，D1-D14，Q3W）（A组），或替雷利珠单抗（200mg，Q3W）联合化疗4周期后序贯替雷利珠单抗单药维持（B组）。化疗方案为紫杉醇（175mg/m²，第1天）和卡铂（AUC=5，第1天），每3周一次。主要终点 为独立评审委员会（IRC）按RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点为总 生存期（OS）。本文根据预设分析计划报告PFS的中期分析结果。
截至2024年3月1日，565例患者按1:1随机分配至A组和B组。基线特征均衡。A组中位PFS显著优于B组[10.12个月（95%CI 8.54- NE） vs 7.79个月（95%CI 6.87-9.69）]，风险比（HR）=0.64（98.35%CI 0.45-0.93；P=0.0038）。亚组分析显示几乎所有亚组均倾向于A组获益，尤其在ECOG PS 0分（HR 0.44，0.23-0.84）、PD-L1表达（TPS）1-49%（HR 0.47，0.30-0.73）和年龄<65岁（HR 0.59，0.39-0.90）患者中更显著。A组和B组的客观缓解率（ORR）分别为71.9%和65.1%。A组中位缓解持续时间（DoR）更长[9.69个月（95%CI 8.44- NE） vs 8.34个月（95%CI 5.78- NE） ]，HR=0.58（95%CI 0.38-0.88；P=0.0091）。总生存数据尚未成熟。≥3级 贝莫苏拜单抗 /替雷利珠单抗或安罗替尼/安慰剂相关不良事件发生率A组为61.57%，B组为51.06%。两组5级治疗相关不良事件（TEAE）发生率无差异（A组5.69% vs B组5.63%）。因TEAE终止任何治疗组分的比例A组为4.27%，B组为5.28%。
总体而言，贝莫苏拜单抗联合化疗序贯安罗替尼可显著改善PFS，且安全性可控，有望成为sq-NSCLC的新一线治疗选择。
摘要号：8003
SWOG/NRG S1914：阿替利珠单抗联合立体定向放疗（SBRT）vs单纯SBRT用于高风险早期NSCLC诱导/巩固治疗的III期随机临床试验
SBRT是早期不可手术NSCLC的标准治疗（SoC），局部控制率超过90%，但区域和远处控制仍不理想。此前一项II期随机试验（PMID 37478883）提示免疫治疗可能带来获益。SWOG/NRG S1914（NCT#04214262）是一项III期随机研究，评估新辅助、同步和辅助阿替利珠单抗联合SBRTvs标准SBRT在早期NSCLC中的疗效。
入组患者为T1-3N0M0 NSCLC（≤7cm），不可手术或拒绝手术，且至少符合1项复发高危因素：肿瘤直径≥2cm、SUVmax≥6.2、中/低分化或未分化组织学。随机分组至标准SBRT（S组，3-8次分割，生物有效剂量≥100Gy）或阿替利珠单抗联合SBRT（AS组，1200mg IV Q3W，共8周期，SBRT从第3周期开始）。主要终点为OS，次要终点包括PFS、失败模式、毒性和生活质量（QoL）。
2020年8月13日至2024年9月6日，共随机417例，403例符合条件（S组201例，AS组202例）。根据预设的无效性分析，研究在首次中期分析时提前终止。存活患者的中位随访时间为12个月（范围：0.03-49）。中位年龄73岁（41-91），89%患者PS 0-1，中位肿瘤直径2.3cm。S组6例、AS组8例未接受方案治疗。
生存结果：49例死亡，两组OS无差异（HR=1.15，95%CI 0.65-2.01，p=0.63；2年OS：S组82% vs AS组80%）。88例PFS事件，AS组未优于S组（HR=1.35，95%CI 0.89-2.06，p=0.16；2年PFS：S组71% vs AS组60%）。
亚组分析：在既往吸烟（53%）或从不吸烟（3%）患者中，AS组的OS和PFS均劣于S组（OS HR=2.50，95%CI 1.11-5.59，p=0.03；PFS HR=2.16，95%CI 1.15-4.04，p=0.01）。
安全性：AS组≥3级不良事件（AE）发生率更高（12% vs 2%，包括21例3级、1例4级和1例5级呼吸衰竭）。
在首个评估免疫治疗（IO）联合SBRT治疗早期NSCLC的III期试验中，IO未能改善生存，且AS组≥3级AE更多。局部复发事件的中心审查仍在进行中。后续将分析亚组、PD-L1状态、QoL及血液/组织样本，以探索潜在获益人群并进一步阐释结果。
摘要号：8012
评估特瑞普利单抗联合化疗诱导后序贯同步放化疗及特瑞普利单抗巩固治疗巨块型不可切除III期非小细胞肺癌（InTRist研究）的随机II期试验初步结果
伴有巨大瘤体的不可切除III期NSCLC患者治疗仍具挑战性。我们既往回顾性研究显示，根治性放化疗（CRT）前采用免疫联合化疗诱导治疗具有潜在获益。本文报告该项随机II期研究的初步结果。
InTRist研究是一项单中心随机II期试验，入组EGFR/ALK阴性且符合巨块型定义的不可切除III期NSCLC患者（原发灶最大径≥5cm或转移淋巴结短径≥2cm）。患者按1:1随机分配至：
1.特瑞普利单抗组：诱导阶段接受特瑞普利单抗（240mg Q3W）联合含铂双药化疗2周期；
2.化疗组：单纯化疗诱导2周期。
两组后续均接受同步CRT（60Gy放疗联合含铂化疗）。CRT后未进展或无≥2级肺炎的患者接受特瑞普利单抗巩固治疗（240mg Q3W）至多12个月。随机分组按组织学类型分层。主要终点为随机后的PFS。
2023年1月20日至2024年10月8日期间，52例患者随机入组（特瑞普利单抗组27例，化疗组25例）。截至2025年1月15日数据截点时，中位随访13.1个月。
疗效：特瑞普利单抗组PFS显著优于化疗组（中位均未达到；HR=0.25，95%CI 0.07-0.90仁信，P=0.034），12个月PFS率分别为89.4%（95%CI 76.0%-100%）和57.8%（95%CI 40.7%-81.9%）。诱导治疗后的ORR特瑞普利单抗组达77.8%（21/27），化疗组为40.0%（10/25），中位肿瘤退缩率分别为32% vs 21%。
安全性：全组≥2级肺炎发生率26.9%（14/52），其中特瑞普利单抗组18.5%（5/27）低于化疗组36.0%（9/25）；≥3级肺炎发生率7.7%（4/52），特瑞普利单抗组11.1%（3/27）vs化疗组4.0%（1/25），未发生4-5级肺炎事件。
对于巨块型不可切除III期NSCLC，特瑞普利单抗联合化疗诱导序贯同步CRT及巩固治疗展现出潜在的短期疗效优势且安全性可控，需延长随访以确认长期获益。
摘要号：8509
首创新药PD-1/IL-2双特异性抗体IBI363在晚期免疫治疗耐药的NSCLC患者中的研究
IBI363是一种首创的PD-1/IL-2α偏向性双特异性抗体融合蛋白，通过阻断PD-1检查点并利用顺式激活的α偏向性IL-2来恢复耗竭的肿瘤特异性T细胞功能。该药物有望解决免疫治疗耐药及“冷肿瘤”患者的临床需求。本文报告了一项多中心、首次人体I期研究（NCT05460767）中IBI363在晚期NSCLC患者中的安全性和疗效数据。
入组标准为既往标准治疗失败或不耐受的晚期NSCLC患者，接受IBI363静脉给药，剂量方案包括每周一次（QW）2/10/300/600μg/kg、每两周一次（Q2W）0.3/0.6/1mg/kg或每三周一次（Q3W）1.5/2/3/4mg/kg。研究终点包括安全性、研究者评估的ORR、疾病控制率（DCR）、DoR及PFS（基于RECIST v1.1标准）。
截至2024年12月6日，共入组136例NSCLC患者（中位年龄61岁；≥2线治疗史占72%）。多数患者接受0.6/1mg/kg Q2W（n=56）、1.5mg/kg Q3W（n=11）或3mg/kg Q3W（n=57）剂量治疗。安全性方面，TEAEs发生率为135/136例（≥3级：42.6%），导致治疗终止9例（6.6%），死亡4例（2.9%），其中仅1例（0.7%）被认为与治疗相关（不明原因死亡）。最常见TEAEs为关节痛（51.5%；≥3级3.7%）、贫血（43.4%；≥3级3.7%）和皮疹（38.2%；≥3级4.4%）。
在至少完成一次基线后肿瘤评估的鳞癌患者中，3mg/kg组（n=30，含1例未接受过PD-(L)1治疗者）与1/1.5mg/kg组（n=27）相比，疗效更优：ORR 43.3% vs 25.9%，确认ORR 36.7% vs 25.9%，DCR 90.0% vs 66.7%，中位PFS 7.3个月（95% CI：6.0-11.7）vs 5.5个月（95% CI：1.5-8.3），中位随访时间7.3 vs 11.1个月。
在无驱动基因突变且接受过PD-(L)1治疗的腺癌患者中，3mg/kg组（n=25）同样显示出更高的ORR（28.0% vs 16.7%）、确认ORR（24.0% vs 13.3%）、DCR（76.0% vs 63.3%）及中位PFS[4.2个月 （95% CI：3.0-NE）vs 2.8个月（95% CI：1.4-5.1）]，中位随访5.9 vs 16.5个月。吸烟者（N=31，56.4%）的ORR（29% vs 4%）和PFS（5.3个月 vs 2.7个月）优势更显著。值得注意的是，在所有剂量组中，肿瘤细胞比例评分（TPS）<1%的患者中，鳞癌（N=22）和腺癌（N=17）的ORR分别达45.5%和29.4%。
总体而言，IBI363在PD-(L)1治疗进展的晚期NSCLC患者中耐受性良好，尤其在鳞癌亚型中观察到持久且显著的疗效。
摘要号：8009
可切除NSCLC患者术后MRD状态与新辅助ctDNA动态、基因组突变及临床结局的关联：来自III期AEGEAN试验的分析
在AEGEAN试验中，围手术期度伐利尤单抗（D）联合新辅助化疗（CT）相较于单纯新辅助化疗，显著改善了可切除NSCLC患者的主要终点指标无事件生存期（EFS）和病理完全缓解率（pCR）。既往分析表明，新辅助治疗期间未实现ctDNA清除或术后标志性时间点（辅助治疗第1周期第1天）存在分子残留病灶（MRD，即检测到ctDNA）的患者预后较差。本研究基于所有可评估生物标志物的患者数据，探索性分析了术后MRD状态与患者特征、新辅助ctDNA动态、病理反应、基因组突变及临床结局的关联。
AEGEAN是一项双盲、安慰剂（PBO）对照研究（NCT03800134）。未经治疗的 可切除 NSCLC患者[II–IIIB（N2）期，ECOG PS 0/1]按1:1随机分配至新辅助铂类化疗联合D或PBO组（每3周静脉给药，共4周期），术后继续接受D或PBO辅助治疗（每4周给药，共12周期）。疗效评估基于改良意向治疗（mITT）人群（排除已知EGFR/ALK突变患者）。ctDNA分析采用患者特异性肿瘤知情检测法，检测时间点包括新辅助治疗各周期前、术后及辅助治疗第1、3/4、10/11周期。通过诊断性肿瘤活检的全外显子测序分析术后标志性时间点MRD状态相关的基因组突变。
在可评估MRD的患者中，术后标志性时间点（中位时间6.9周）MRD阳性率为10%（17/168，D组10例，PBO组7例），MRD阴性率为90%（151/168，D组78例，PBO组73例）。88%（15/17）的MRD阳性患者初诊时为III期疾病。
D组中，多数MRD阳性患者（9/10）术前已检测到ctDNA，且无一例达到pCR或主要病理缓解。MRD阳性患者的12个月无病生存（DFS）率显著低于MRD阴性患者[14.3%（95% CI，2.4–36.3）vs 89.3%（95% CI，82.6–93.5）]。两组中MRD阳性患者的DFS均更差[D组HR=21.28 （95% CI，7.70-58.83）；PBO组HR=14.29（95% CI，4.94–41.36）]，但D组DFS趋势更优，尤其在ctDNA未检出（MRD阴性）患者中[HR=0.56（95% CI，0.26–1.20）]。
此外， D组中，KEAP1和KMT2C突变与MRD阳性状态相关，但携带这些突变的患者未显示D组EFS获益[KEAP1突变：HR=1.39（95% CI，0.29-6.77）；KMT2C突变：HR=2.03（5% CI，0.70-5.91）]，而野生型患者EFS获益显著[KEAP1野生型：HR=0.54（95% CI，0.36-0.79）；KMT2C野生型：HR=0.52（95% CI，0.35-0.78）]。
基于术后MRD状态和基因组分析的探索性研究识别出一小部分预后极差的高风险患者亚群，其从AEGEAN方案中的潜在获益可能有限。
摘要号：8011
基于ctDNA的MRD检测在不可切除NSCLC患者根治性放化疗及度伐利尤单抗治疗中的应用
CRT后使用度伐利尤单抗巩固治疗改善了不可切除III期NSCLC患者的临床结局。然而，尽管接受度伐利尤单抗治疗，仍有相当比例患者出现复发，同时约20%患者未接受度伐利尤单抗也能实现长期生存。基于ctDNA的MRD检测在可切除NSCLC中已显示出作为风险分层和个体化治疗策略工具的潜力，但在接受CRT联合度伐利尤单抗巩固治疗的III期NSCLC患者中，其作为生物标志物的价值尚未充分探索。
DART研究是一项多中心II期临床试验，纳入86例不可切除III期NSCLC患者。所有患者接受两周期铂类双药化疗联合放疗（总剂量60–66Gy），随后接受度伐利尤单抗治疗。研究前瞻性收集了所有患者在基线（CRT前）、度伐利尤单抗治疗开始时（CRT后1个月）及度伐利尤单抗治疗期间预设时间点的系列血浆样本。本文报告了试验中首次MRD分析结果，涉及20例完成所有预设采血患者的138份血浆样本。
全研究人群的基线ctDNA检出率为91.8%，完成纵向MRD分析的20例患者中检出率为73.7%。基线ctDNA检出率随分期和组织学类型差异而变化，但与PFS无显著关联 。 9例患者在CRT后前4个月内至少一份血浆样本中检出ctDNA，这与更短的PFS显著相关（HR：4.7；95% CI：1.6–13.1；p=0.004）。
特定时间点分析显示，CRT后4个月检出ctDNA的患者较未检出者PFS更短（HR：3.77；95% CI：1.32-10.74；p=0.013），而CRT后1个月的ctDNA检出与PFS缩短无显著关联（HR：2.23；95% CI：0.78-6.36；p=0.13）。初步总生存数据表明，CRT后前4个月内检出ctDNA显著增加24个月内死亡风险（OR：16.48；95% CI：1.29-1000.51；p=0.017）。
通过新型肿瘤非依赖型MRD检测方法，在CRT后度伐利尤单抗巩固治疗期间检出ctDNA与不良预后相关，这证实了ctDNA作为生物标志物识别高风险患者以实现个体化干预的潜在价值。
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本文来源：医学界肿瘤前沿
责任编辑：Sheep
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